一条优于双抗、ADC的赛道？海外先驱受挫，国内 - 国外医药杂志社投稿

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一条优于双抗、ADC的赛道？海外先驱受挫，国内

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因此作用在ADC药物上，双抗不仅能达到比单抗更好的细胞内吞，能降低因为未被内吞而可能导致脱靶毒性，而且双抗ADC相比单抗ADC的毒素积累量更高，细胞毒性更强，能够更有效的杀伤肿瘤细胞。

另外，阿斯利康研发的双表位四价HER2 ADC药物MEDI4276，虽然对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1耐药模型都展现出了良好的疗效，但是由于出现导致停止治疗的不良事件以及剂量限制性毒性的问题，MEDI4276被终止开发。

因此，究竟哪款在研药物能打破藩篱、成为全球首款获批上市的双抗ADC产品，一直是市场关注的焦点。

值得一提的是，目前国内药企研发ADC药物主要有两种常见的模式：要么是将擅长的快速跟随模式（Fast Follow）的模仿性创新优势复制到ADC上，通过对新药进行分子结构改造或修饰，研发出Me too、Me-better或Me-worse产品，要么是与同一家或少数几家拥有ADC技术平台的企业达成合作。

毕竟，能在早期探索阶段便争取最低成本的试错、提高研发的成功率。就看康宁杰瑞、百奥赛图等国内药企能否顺利告捷了。

不过，遗憾的是，近期Zymeworks发布了ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期的消息。

而且，百奥赛图利用该双抗ADC研发平台，还可实现高通量筛选和开发双抗ADC组合，源源不断产生具备高度差异化和创新性的双抗ADC分子。

01 优于单抗ADC？双抗ADC缘何成新兴前沿技术？

从前文所述可以看到，无论是前三代ADC药的研发，还是新一代的双抗ADC药物，一直都离不开解决毒性、安全性的问题。

例如，康宁杰瑞的双抗ADC药物JSKN003，就是在其基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（CRIB）平台以及多功能免疫调节抗体技术（包括BADC等）的基础上进行开发。

即便是如日中天、引领ADC赛道的DS-8201，也因为有几率发生间质性肺炎而被FDA添加黑框标签警告。为此，科学家们正努力寻找下一代创新ADC药物技术。

不过，虽然赛道入局者众、靶点也呈现同质化，看起来很“内卷”，但由于ADC作用机制的特殊性，即便是同靶点也能做出适应症差异化。毕竟，解决这一问题的关键，还是在于药企的技术平台、综合研发实力。

整体而言，靶向同一抗原的2个不同结合表位这一路径的双抗ADC药物，除了HER2 双抗ADC以外，还有再生元的cMet/cMet双抗ADC（REGN5093-M114），目前已处于I/II期临床试验。

虽然康宁杰瑞做的是成熟靶点HER2，不像其他药企都在做新靶点，但公司利用前沿技术整合并搭建的定点偶联平台，依托的是自主开发的抗体偶联技术，并凭借独有的糖基化定点偶联方式对标DS-8201。

根据Zymeworks在ESMO（欧洲肿瘤内科学会）上公布的摘要信息信息，截至2022年3月10日，76名患者接受了ZW49治疗。其中28％为胃癌患者，22％为乳腺癌患者；70％之前接受过HER2靶向治疗；先前转移治疗的中位数为3（范围：1-16）。68（89％）名患者出现与治疗相关的不良事件；大多数严重程度为1或2级。最常见的TRAE包括角膜炎（42％）、脱发（25％）和腹泻（21％）。7（9％）名患者出现≥3级TRAE，包括2例4级（输液相关反应 [n=1] 和中性粒细胞计数减少[n=1]）。3例报告了严重的TRAE，导致1例停药；其他2名患者因TRAE而出现停药。没有发现间质性肺病和治疗相关的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中，ORR为28％，DCR为72％。ZW49的DAR值为2。

（基于RenLite平台高通量地产出双抗ADC 来源：百奥赛图官网）

本文源自瞪羚社

可见，对于更加考验技术平台、综合研发实力的ADC药物而言，拥有自主研发技术平台的药企，成功概率或许更大，当然试错的成本也会更低。

毕竟，抗体、连接子、小分子细胞毒素的不同选择，决定了ADC最终成药的质量。例如，抗体是否具备高特异性、内吞作用决定了临床疗效；细胞毒素的高低决定了杀伤力；连接子是否切割，均一性高低、偶联方式的选择等决定了安全性。

另外，由于ADC的三个构成要素均可以替换、组合设计，使得很多药企争相入局ADC赛道，以求摸着石头过河、实现弯道超车。

与肿瘤治疗方法不断演变一样，ADC药物经历了三代技术的更迭，包括抗体、连接子、细胞毒性载荷等构成要素以及DAR、偶联方式等都发生了改变，同时治疗效果也在不断提高。

肿瘤治疗药物之所以不断演变，就在于药物的局限性。

文章来源：《国外医药》网址: http://www.gwyyzz.cn/zonghexinwen/2022/0927/1117.html