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一条优于双抗、ADC的赛道？海外先驱受挫，国内(2)

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可见，无论是Zymeworks的ZW49，还是阿斯利康的MEDI4276，临床数据不佳的原因就在于，没能解决好连接子、细胞毒素带来的毒性问题。

从在研情况看，或许是基于成熟靶点HER2已经在各种疗法中得到充分验证，以及出于研发风险低、成功率高的考量，目前双抗ADC在研药物主要以HER2双抗ADC为主。

由于双抗ADC领域尚处于早期探索阶段，目前在研产品较少，而且大多数处于临床前期阶段。

ZW49在临床I期阶段便遭遇挫折，无疑给其他在研双抗ADC药物带来了压力。更何况，双抗ADC为新兴技术，目前尚处于摸索验证阶段，最终能否成药仍有待验证。

但是，相较于单抗，由于双抗是将两个靶点识别区域结合在一个抗体上，能产生单抗或联用所不具备的新的药物机制，靶点间的协同效应更强，既提升了药物的靶向特异性以及肿瘤杀伤作用，也减少了毒副作用并解决耐药性的问题。

以ZW49为例，抗体部分采用了与ZW25（同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位，即帕妥珠单抗结合位点和曲妥珠单抗结合位点）类似的抗体结构，连接的细胞毒素是化疗药物auristatin衍生的微管抑制剂，并通过公司专有的Azymetric？ Bispecifics和ZymeLink？ ADCs平台共同开发得到。

从小分子靶向药到单抗，再到药物效果“1+1＞2”的双抗，乃至被奉为前沿技术的组合药物ADC，不仅诠释了肿瘤治疗的演变，而且趋向于不同治疗方法之间的联合应用。

另外，百奥赛图也基于公司的RenLite全人抗体小鼠平台开发了两款双抗ADC药物，分别是TROP2/HER2双抗ADC药物YH012、MET/EGFR双抗ADC药物YH013，计划用于治疗实体瘤，目前均处于开发阶段。

根据西南证券研报显示，全球处于临床阶段的HER2双抗ADC的药物一共有5个，分别是AstraZeneca的MEDI4276、康宁杰瑞的JSKN003、Zymew orks/百济神州的ZW49、康明百奥的KM501、百奥赛图的YH012。其中I期及I/II期临床3个，临床前2个。国内在研3个，其中申报临床1个，临床前2个。

近期，美股上市公司Zymeworks因在研的HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期，导致股价发生暴跌。

根据临床前研究显示，JSKN003具有更好的稳定性和可比的肿瘤抑制活性。2022年7月，JSKN003的IND申请已提交国家药监局并获受理用于治疗实体瘤，这也是国内首个申请临床试验的双抗ADC药物。

（ZW49的I期研究的初步结果来源：ESMO 2022摘要书）

03 康宁杰瑞、百奥赛图角逐双抗ADC赛道

其实，本质上就是解决ADC结构设计的问题，也就是该如何找到抗体、细胞毒素和连接子这三个构成要素之间的平衡点。

双抗ADC尚处早期探索阶段，HER2双抗ADC占主导

第二种模式，则会导致缺乏自主创新，技术含金量较低。例如，国内很多药企都从Synaffix购买糖基偶连技术，但糖基偶连只是五种定点偶联技术的其中之一。更何况，即使是第三代ADC药物采用的定点偶联技术，也不能研发出没有任何安全性问题的产品。

目前，国内具有代表性技术平台，包括康宁杰瑞的CRIB、岸迈生物的FIT-Ig、康方生物的Tetrabody等，共同点都是含Fc段的双抗（全长双抗），优势在于保留了Fc段介导的效应，如ADCC、CDC等；可利用protein A分离纯化；更长的血液半衰期。

正如达尔文在《进化论》中所言：“物竞天择，适者生存。”双抗ADC的出现，恰巧说明了肿瘤治疗的方法一直在不断演变。

这两种常见的研发模式，第一种带来的结果往往是没能成功“抄作业”，甚至连Me too产品都造不出，即便能通过“抄作业”研发出产品，但临床数据也往往不达预期，导致药企忍痛止损。

所谓同抗原双表位类双抗，属于双抗七种作用机制的其中之一，是通过同时结合肿瘤细胞某一信号通路中相同抗原的两个非重叠表位，以增强抗体-抗原相互作用。例如，康宁杰瑞的KN026、Zymeworks/百济神州的ZW-25，都是属于同时结合HER2的两个非重叠表位的同抗原双表位类双抗。

但即便是第三代ADC药物，仍旧存在缺点。例如，高毒性有效载荷造成可能的毒性；不同物种的分解代谢可能不同；产生耐药问题等。

结语：综合来看，是否拥有自主研发平台，对于考验综合研发实力、结构设计的双抗ADC药物的研发而言，无疑至关重要。

基于此，Zymeworks在ZW25的基础上进一步开发了ZW49，康宁杰瑞也在双抗药物KN026（HER2×HER2）的基础上设计和改造出了HER2双表位双抗ADC新药——JSKN003。

文章来源：《国外医药》网址: http://www.gwyyzz.cn/zonghexinwen/2022/0927/1117.html